飼育下では幼体からならした個体は人間や飼育環境にも適応するとされる^[4]。飼い馴らすと、飼い主と一緒に散歩するほどに馴れるといわれる。

一方で1974年に成人男性が襲われ食べられた記録がある。コモド国立公園によると1974年以降30人がコモドオオトカゲにかまれ、うち5人が死亡している。家畜が襲撃された例もある。日本ではヴァラヌス・コモドエンスィスとして特定動物に指定されている。

農地開発や森林伐採による生息地の破壊、密猟による獲物の減少などにより生息数は減少している。以前はパダール島にも分布していたが、獲物となるシカを人間が狩り尽くしてしまったため絶滅し、フロレス島の大部分でも生息数が激減している。1920年には保護の対象とされ、1970年にはインドネシア政府により生息地がコモド国立公園が指定されている。パダール島には他島の個体を再導入する試みが進められている。1975年のワシントン条約発効時からワシントン条約附属書Iに掲載されている。1981年における生息数は7,213頭と推定されている。

1942年（昭和17年）10月30日、捕獲された2匹が日本海軍より昭和天皇と香淳皇后に献上される。当時侍従武官だった城英一郎海軍大佐は、天皇の反応について以下のように記録した。

一〇〇〇頃、南西方面艦隊より献上の蛟龍二匹（フロレス島西方コモド島産）横鎮より副官付添「トラック」にて到着、御内庭にて両陛下御覧遊ばさる。聖上の仰せには「コモドエシス」と云ふとかげの一種なりと。御覧後、動物園に御下げ渡しとなる。— 昭和17年10月30日金曜日、城英一郎著/野村実編『城英一郎日記』201頁

伝説

資料によって差異はあるが、生息地のコモド島には、主に2種類の言い伝えがある。

• 　ある王女が双子の子供を生んだ。一人は人間の男の子でGerong（オラン）、もう片方はコモドオオトカゲの女の子でOrah（オラ）と言った。生まれた時にその兄妹は別れた。数年後のある日、成長したGerongは、森で巨大なトカゲに遭遇する。Gerongがトカゲを殺そうとしたちょうどその時、実の母親である王女が現れ、二人が兄妹であったことをGerongに明かした。

• 　昔、双子の兄妹がいた。兄は妻をめとり、妹は嫁いでいったが、お互いの子どもたちを結婚させようと誓った。妹には美しい娘が生まれたが、兄には全身が鱗におおわれた醜い息子が生まれた。しかし誓いどおりに結婚させられ、村祭りの夜、息子は体から鱗をとり人間の姿で出かけた。その鱗を娘が燃やすと、その灰は森の精気を吸って大トカゲの姿になった。

飼育実績のある動物園

• 札幌市円山動物園（札幌市）：2008年11月1日 – 2010年8月17日（返却の為）
• 恩賜上野動物園（東京都）：1995年11月 – 2008年4月1日（繁殖の為、貸し出しの為）